Brødrene er tilbake i et helt nytt innskudd i Mario & Luigi-serien hvor de setter seil på Shipshape Island (delvis skip, delvis øy) for å navigere den store verdenen Concordia. Spill som det bartbekledte brødreparet og utforsk øyer som varierer fra tropiske regnskoger til livlige byer. På veien vil du møte nye venner som kan hjelpe deg på reisen og støte på kjente fjes fra Mushroom Kingdom som Peach og Bowser. Hold “brorskapet” flytende og stol på Mario og Luigis band for å redde dagen ved å utnytte Bros. Moves for å overkomme hindre samt mektige Bros. Attacks for å sikre seieren i dynamiske tvister på rundebaserte kamper.